Nota de premsa emesa conjuntament pel CRG, l'IMIM i la UPF el 13 de juny de 2007.
Un consorci d’investigació internacional publica un conjunt d’articles científics que prometen donar nova forma al nostre coneixement sobre com funciona el genoma humà. Els resultats posen en dubte la visió tradicional sobre el nostre programa genètic, com una col·lecció ordenada de gens independents i, per contra, apunta a una xarxa en què els gens, elements reguladors i altres tipus de seqüències d’ADN interactuen de formes complexes i superposades, que encara no han estat no desxifrades completament.
En un article que es publicarà en el número del 14 de juny de la revista Nature i en 28 articles complementaris publicats en el número de juny de la revista Genome Research, el consorci de l’Enciclopèdia d’Elements d’ADN (ENCODE), coordinat per l’Institut d’Investigació Nacional del Genoma Humà (NHGRI en les seves sigles en anglès), que forma part dels Instituts Nacionals de Salut (NIH) d’Estats Units, desvetlla els resultats del seu exhaustiu estudi dut a terme durant 4 anys per elaborar una “llista de components” de tots els elements biològicament funcionals en l’1 per cent del genoma humà. Desenvolupat per 35 grups de 80 organitzacions de tot el món, l’estudi serveix com a prova pilot per provar la viabilitat d’una iniciativa a gran escala per produir un catàleg exhaustiu de tots els components del genomà humà crucials per a la seva funció biològica.
“Aquest impressionant esforç ha desvetllat moltes i excitants sorpreses i il·lumina el camí a futurs esforços per explorar el contingut funcional del genoma humà complet,” diu el director de l’NHGRI, Francis S. Collins. “Gràcies a l’esforç i idees innovadores del consorci ENCODE, la comunitat científica necessitarà replantejar-se algunes de les assumpcions llargament sostingudes sobre què són els gens i què fan, a més de com han evolucionat els elements funcionals del genoma. Això podria tenir implicacions notables en els esforços per identificar les seqüències d’ADN implicades en moltes malalties humanes.”
La finalització del Projecte Genoma Humà a l’abril de 2003 fou una gran fita, però la seqüenciació del genoma marcà només el primer pas cap a l’objectiu d’utilitzar aquest tipus d’informació per al diagnòstic, tractament i prevenció de malalties. Disposar de la seqüència del genoma humà és similar a disposar de totes les pàgines d’un manual d’instruccions necessari per fer un cos humà. Els investigadors encara han d’aprendre com llegir el llenguatge del manual per poder identificar cada part i comprendre com els components treballen junts per contribuir a la salut i la malaltia.
En els darrers anys, els investigadors han realitzat grans progressos al emprar dades de la seqüència d’ADN per identificar gens, que es defineixen tradicionalment com els components del genoma que codifiquen per proteïnes. Tanmateix, aquests només representen una petita fracció del genoma humà –entre un 1,5 i un 2%. Existeixen proves que demostren que altres parts del genoma també exerceixen funcions importants.
Tot i això, fins ara, la majoria dels estudis s’han concentrat en elements funcionals associats amb gens específics i no han proporcionat perspectives sobre elements funcionals al llarg del genoma. El projecte ENCODE representa el primer esforç sistemàtic per determinar on estan ubicats tots els elements funcionals i com estan organitzats.
A la fase pilot, els investigadors d’ENCODE han concebut i avaluat estratègies d’alta capacitat de processament per identificar elements funcionals al genoma. Aquests elements inclouen gens que codifiquen per proteïnes, gens que no codifiquen per proteïnes, elements reguladors que controlen la transcripció de gens i elements que mantenen l’estructura dels cromosomes i actuen com a mediadors de la dinàmica de la seva replicació.
El projecte ENCODE se centrà en 44 regions, que cobreixen al voltant de l’1 per cent de la seqüència del genoma humà, o uns 30 milions de parells de bases d’ADN. Les regions varen ser seleccionades estratègicament per proporcionar una secció transversal representativa del genoma humà complet. Així doncs, el consorci ENCODE ha generat més de 200 conjunts de dades i ha analitzat més de 600 milions de dades.
“Els nostres resultats desvetllen importants principis sobre l’organització d’elements funcionals en el genoma humà, proporcionant noves perspectives sobre tots els aspectes, des de la transcripció de l’ADN a l’evolució dels mamífers. Concretament, hem guanyat un notable coneixement sobre les seqüències d’ADN que no codifiquen proteïnes, i sobre les quals abans en sabíem molt poc,” diu Ewan Birney, cap de l’anotació del genoma a l’Institut Europeu de Bioinformàtica (EBI), del Laboratori Europeu de Biologia Molecular, a Hinxton, Anglaterra, i qui dirigí la integració massiva de dades i la tasca d’anàlisi.
Els resultats més importants del consorci ENCODE inclouen el descobriment que apunta que la major part de l’ADN del genoma humà es transcriu a ARN, i que els transcrits resultants se superposen uns als altres de manera extensiva. Aquest extens patró de transcripció posa en dubte la visió llargament sostinguda que el genoma humà consisteix a un relativament petit conjunt de gens, juntament amb un gran quantitat de desfets d’ADN, que no és biològicament activa.
Les noves dades indiquen que el genoma conté molt poques seqüències que no s’usen i que, en realitat, s’assembla més a una xarxa complexa. En aquesta xarxa, els gens són només un dels molts tipus de seqüències d’ADN amb un impacte funcional. “La nostra perspectiva de transcripció i gens haurà d’evolucionar,” declaren els investigadors a l’article de Nature, destacant que el model de xarxa del genoma “planteja algunes interessants qüestions mecanístiques” a les quals encara s’ha de donar resposta.
D’altres sorpreses en les dades d’ENCODE tenen majors implicacions per a la nostra comprensió de l’evolució dels genomes, en especial dels genomes de mamífers. Fins fa poc, els investigadors pensaven que la majoria de seqüències de l’ADN importants per a la funció biològica es trobaven en àrees del genoma subjectes a restriccions evolutives –és a dir, en àrees en què era més probable que la seqüència es conservés durant el procés evolutiu. Tanmateix, el treball d’ENCODE ha desvetllat que al voltant de la meitat dels elements funcionals en el genoma humà no semblen haver estat sotmesos a restriccions evolutives, com a mínim quan són examinades mitjançant els mètodes més actuals emprats per biòlegs computacionals del projecte ENCODE.
Segons els investigadors d’ENCODE, aquesta manca de restricció evolutiva podria indicar que els genomes de moltes espècies contenen una reserva d’elements funcionals, incloent-hi transcrits d’ARN, que no proporcionen beneficis específics en termes de supervivència o reproducció. A mesura que aquesta reserva avança en l’evolució, els investigadors especulen que pot servir com a “magatzem per a la selecció natural”, en actuar com a font única d’elements funcionals per a cada espècie i d’elements que realitzen funcions similars entre les espècies, tot i tenir seqüències aparentment distintes.
D’altres aspectes destacables de l’estudi ENCODE inclouen:
· Identificació de nombrosos punts d’inici de la transcripció d’ADN prèviament no coneguts.
· Proves de què, contràriament a les perspectives tradicionals, és igual de probable que les seqüències reguladores estiguin situades abans que després de l’inici de la transcripció.
· Identificació de signatures específiques en histones, que són les proteïnes que organtizen l’ADN, i correlació d’aquestes signatures amb distintes funcions genòmiques.
· Comprensió més profunda sobre com la replicació d’ADN es coordina mitjançant modificacions en histones.
“La magnitud de la complexitat de l’estrucutra del genoma, que ha posat de manifest el projecte ENCODE, era certament inesperada i obligarà a replantejar alguna de les estratègies que s’utilitzen actualment per establir relacions entre les variacions que observem en la seqüència del genoma i manifestacions patològiques. L’objectiu –comprendre com la seqüència del genoma determina les nostres característiques biològiques– està potser més lluny del que esperàvem fa quatre anys; sens dubte, però, estem més a prop del que èrem” diu Roderic Guigó, del Centre de Regulació Genòmica a Barcelona, un dels nou científics que ha dirigit el treball publicat a la revista Nature.
El conjunt d’autors dels articles d’ENCODE inclou investigadors d’organitzacions acadèmiques, governamentals i industrials ubicades a Austràlia, Àustria, Canadà, Alemanya, Japó, Singapur, Espanya, Suècia, Suïssa, el Regne Unit i els Estats Units. El projecte ENCODE ha estat obert a tots els investigadors interessats disposats a obrar segons les directrius del consorci.
Concretament, a Espanya, un grup de científics pertanyents a diversos centres ubicats al Parc de Recerca Biomèdica de Barcelona (PRBB) han contribuït substancialment al projecte ENCODE. L’NHGRI aportà 2 milions de dòlars a un projecte a l’Institut Municipal d’Investigació Mèdica (IMIM-Hospital del Mar), liderat per en Roderic Guigó, qui actualment és coordinador del Programa de Bioinformàtica i Genòmica al Centre de Regulació Genòmica (CRG), i professor de la Universitat Pompeu Fabra (UPF). Aquest projecte, en què també participaren investigadors del Regne Unit, Suïssa i Estats Units ha produït l’anotació gènica de les regions ENCODE. Aquesta anotació ha estat emprada com a model de referència per a molts dels anàlisis d’ENCODE. Juntament amb en Tom Gingeras, d’Affymetrix, una empresa de Califòrnia especialitzada en bioxips, en Roderic Guigó també ha coordinat l’anomenat grup de Gens i Transcripció –un dels cinc grups en què el projecte ENCODE està organitzat. La investigació en aquest grup ha produït alguns dels resultats més inesperats en el si del projecte. En especial, l’aplicació combinada d’enfocaments experimentals i computacionals mostrà que, contràriament a les assumpcions prèvies, la major part de la seqüència del genoma humà es pot transcriure i que els gens no poden considerar-se com a petites entitats del genoma, sinó millor com a xarxes interconnectades de transcrits.
De manera independent, en Xavier Estivill, coordinador del Programa Gens i Malaltia al Centre de Regulació Genòmica (CRG), també ha participat en la secció de “Variació” del projecte. El seu grup ha investigat la variació en el nombre de còpies en les regions ENCODE. L’estudi computacional dels elements funcionals del genoma en regions on el nombre de còpies és variable ha desvetllat un excés notable d’exons codificadors i seqüències transcrites, així com depleció en pseudogens, aportant nova llum sobre la rellevància funcional de les regions on el nombre de còpies és variable i reforçant la seva importància com a mediadores de diferències entre humans i la susceptibilitat a les malalties.
“L’anàlisi de variació que s’ha dut a terme en el marc del projecte ENCODE és el més exhaustiu aconseguit fins a aquest moment i hauria de servir de guia a futures investigacions de variabilitat del genoma humà. Aquest fet hauria de tenir un impacte en estudis de fàrmaco-genòmica i en l’anàlisi de susceptibilitat a les malalties” comenta en Xavier Estivill, coordinador del Programa Gens i Malaltia, del Centre de Regulació Genòmica, a Barcelona.
A més de les contribucions a l’article de Nature, els investigadors del PRBB són autors en quatre dels articles d’ENCODE publicats a Genome Research. Aquests articles tracten d’RNAs no codificadors, pseudogens, i nous transcrits. En concret, la contribució dels investigadors del PRBB ha estat rellevant en l’article que descriu un nou enfocament tecnològic per estudiar de manera exhaustiva l’activitat transcripcional dels gens que codifiquen per a proteïnes. Els resultats d’aquest article recolzen amb fermesa la naturalesa del genoma com a una xarxa de transcrits superposats. La primera autora d’aquest article, en aquells moments investigadora de l’IMIM-Hospital del Mar, és France Denoeud, que actualment es troba a GENOSCOPE, França.
Cal destacar també, que l’article a Nature reconeix explícitament la utilització exhaustiva que els investigadors del PRBB han realitzat de l’ordinador Mare Nostrum del Barcelona Supercomputing Center-Centro Nacional de Supercomputación per realitzar algun dels anàlisis computacionals.
Científics del PRBB que han participat en el projecte ENCODE
Centre de Regulació Genòmica (CRG): Sylvain Foissac, Tyler Alioto, Roderic Guigó, Lluís Armengol, Xavier Estivill
Institut Municipal d’Investigació Mèdica (IMIM-Hospital del Mar): France Denoeud (actualmente en Genoscope), Julien Lagarde
Universitat Pompeu Fabra (UPF): Robert Castelo, Nuria Lopez-Bigas, Eduardo Eyras
Para leer la nota de prensa en castellano, por favor pulse aquí.
|
Ajuts i beques
Gestió de sessions
Tornar
