Fa uns tres anys que José Yelamos dirigeix el grup de recerca en Poli (ADP-ribosa) polimerases (també anomenades PARP) del programa de Càncer de l’IMIM-Hospital del Mar. El grup està format per una tècnica, dos estudiants de doctorat i un investigador postdoctoral, i estudia aquest conjunt de polimerases formada per 17 membres.
Aquests enzims afegeixen molècules d’ADP-ribosa a proteïnes presents en el nucli cel·lular, com són les histones (unes proteïnes que s’uneixen a l’ADN i ajuden a mantenir-ne l’estructura), els factors de transcripció (que s’uneixen a l’ADN per controlar l’expressió de gens) o les proteïnes reparadores de l’ADN. Aquesta modificació transitòria canvia la funció d’aquestes proteïnes. Per exemple, en el cas de les histones, els afegeix una càrrega negativa que produeix una repulsió amb l’ADN, la qual cosa provoca una obertura de la cromatina.
La interacció de les PARP amb les proteïnes de reparació de l’ADN és d’especial interès per al grup, sobretot en el context de la diversificació del sistema immunitari. Per tal de generar receptors capaços de reconèixer qualsevol antigen, els limfòcits han de patir un procés de reordenació genètica que requereix un trencament de l’ADN seguit d’una reparació. Les proteïnes PARP s’activen en resposta a aquest dany de l’ADN i participen en el reclutament de les proteïnes reparadores.
El laboratori també estudia el paper de les PARP en les modificacions epigenètiques que tenen lloc durant l’ontogènia dels limfòcits B i T. El grup es concentra particularment en les PARP-1 i 2. Aquestes tenen algunes funcions redundants, però cadascuna té també les seves funcions específiques. “Fa uns anys varem demostrar que PARP2, però no PARP1, és important per al desenvolupament dels timòcits”, puntualitza Yelamos.
Aquestes funcions específiques poden ser importants a nivell clínic. Actualment existeixen inhibidors farmacològics de PARP que estan en assaigs clínics en diferents tumors, ja que bloquegen les rutes específiques de reparació d’ADN. Però aquests fàrmacs afecten a tota la família de proteïnes PARP i és important definir les funcions específiques de PARP 1 i 2 per intentar buscar inhibidors específics més efectius.
El grup fa servir tant models de ratolins com anàlisis de genòmica i proteòmica. En concret estan interessats en estudiar les interaccions proteïna-proteïna i descobrir a quins complexes moleculars pertanyen PARP1 i 2. Per això tenen prevista una col·laboració amb Baldomero Oliva (UPF) per tal d’estudiar a nivell computacional les xarxes proteiques on interaccionen PARP 1 i 2.
En col·laboració amb el grup d’oncologia de Joan Albanell (IMIM), el laboratori està començant a estudiar l’expressió de PARP2 en diferents tumors i així saber si aquest es podria utilitzar com a marcador tumoral i com a possible diana terapèutica.
A més des les col·laboracions internes dins el PRBB, el grup col·labora amb d’altres grups a Espanya (a l’Hospital Clínic i a Madrid), a França, i a Àustria.
“La nostra major contribució al camp de les PARPs ha estat en PARP2, un fet que se’ns reconeix internacionalment. Hem caracteritzat el K.O. de PARP2 i hem demostrat que té un paper fonamental en el desenvolupament dels timòcits”, conclou Yelamos.
“We are internationally recognised for our studies on PARP2”
It´s been about three years that Jose Yelamos directs the research group on poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) in the Cancer Program at IMIM-Hospital del Mar. The group consists of a technician, two PhD students and one postdoctoral researcher. They investigate this family of polymerases of 17 members.
These enzymes function in the cell nucleus by adding molecules of ADP-ribose to proteins such as histones (proteins that bind DNA and help to maintain its structure), transcription factors (that bind DNA to control gene expression) or DNA repair proteins. This modification transitorily changes the function of these proteins. For example, in the case of histones, it adds a negative charge that produces a repulsion with the DNA, which will cause an opening of chromatin.
The interaction of PARP with the DNA repair proteins is of special interest for the group, especially in the context of diversification of the immune system. To generate receptors capable of recognizing any antigen, lymphocytes must undergo a genetic rearrangement that requires a DNA breakage followed by repair. PARP proteins are activated in response to that DNA damage and are involved in the recruitment of the repair proteins.
The lab also studies the role of PARP in the epigenetic modifications that take place during the ontogeny of B and T lymphocytes. The group focuses particularly on PARP-1 and 2. These have some redundant functions, but each has also its own specific functions. "Some years ago we demonstrated that PARP2 but not PARP1 is important for the development of thymocytes", points out Yelamos.
These specific functions may be important at the clinical level. Currently there are pharmacological PARP inhibitors which are used in clinical trials in different tumours, because they block specific routes of DNA repair. But these drugs affect the entire family of PARP proteins and it is important to define the specific functions of PARP 1 and 2 in order to seek more effective and specific inhibitors.
The group uses both mouse models and genomics and proteomics studies. In particular they are interested in studying protein-protein interactions and to discover in which molecular complexes PARP1 and 2 are included. In order to computationally study the protein networks where PARP 1 and 2 interact, the group has planned to collaborate with Baldomero Oliva (UPF).
In collaboration with the oncology group of Joan Albanell (IMIM-Hospital del Mar), the lab is beginning to study the expression of PARP2 in different tumours in order to find out if this could be used as a tumour marker and as a potential therapeutic target.
Besides the internal collaborations within the PRBB, the group collaborates with other groups in Spain (Hospital Clinic and Madrid), France, and Austria.
"Our greatest contributions to the field of PARP have been on PARP2, a fact by which we are internationally recognized. We have characterized the PARP2 knock-out and have shown its fundamental role in the development of thymocytes" concludes Yelamos.
|
Ajuts i beques
Gestió de sessions
Tornar
