En Luciano Di Croce va arribar el 2003 a Barcelona amb un contracte de professor d’ICREA i amb el repte de començar el seu primer grup. Sis anys després, el grup de recerca en esdeveniments epigenètics en càncer compta amb quatre estudiants de doctorat, quatre post-docs, un tècnic (en total sis nacionalitats), i actualment, cinc projectes.
El grup estudia com sorgeixen les alteracions epigenètiques i com aquestes contribueixen a la leucèmia. “Epigenètica és qualsevol alteració en l’expressió gènica que no es deu a canvis en la seqüència de l’ADN”, clarifica en Di Croce. “Explica el perquè tenim diferents tipus de cèl·lules encara que totes tinguin el mateix ADN, i perquè quan et fas una rascada a la pell, creixen noves cèl·lules de la pell i no un tros de fetge! És perquè les cèl·lules tenen un sistema epigenètic de memòria, saben que són cèl·lules de la pell”.
L’alteració epigenètica clàssica és la metilació de l’ADN, una reacció que reprimeix l’expressió gènica i que sabem des de fa vint anys que si es descontrola està involucrada en el càncer. Aquest va ser el primer focus d’atenció de Di Croce quan va arribar a Barcelona. Però en els últims anys, un nou tipus d’alteració epigenètica ha anat guanyant protagonisme: les modificacions de les histones, i en particular aquelles dutes a terme pel complex polycomb. “Aquest complex va ser inicialment identificat en la mosca Drosophila com un sistema de memòria. Més tard, es va descobrir que era un complex que afegeix grups metil a les histones, unes proteïnes unides a l’ADN”.
L’any passat el grup va publicar a Science la identificació de l’Utx, la primera demetilasa d’histones descrita, un enzim que elimina el grup metil que el complex polycomb ha afegit. “Això va demostrar, per primera vegada, que la modificació que fa polycomb és reversible”, diu l’italià. El laboratori està actualment caracteritzant com es regula l’Utx en condicions normals i en cèl·lules cancerígenes.
Un altre projecte del laboratori és l’estudi de la ubiquitinació de la histona H2A, una altra modificació que fa el Polycomb. Han identificat una proteïna que reconeix aquesta marca d’ubiquitina, desplaça al Polycomb i reactiva l’expressió gènica. “El que és interessant és que la mateixa marca, la ubiquitina, pot ser repressora o activadora, dependent de quina proteïna s’hi uneix”, emfatitza el cap del grup.
El grup també estudia com el Polycomb s’uneix a l’ADN en primer lloc. “En la Drosophila és fàcil, perquè hi ha elements a l’ADN als quals el Polycomb reconeix i s’hi uneix. Però aquestes seqüències no existeixen en mamífers”, diu el biòleg. “Utilitzant una aproximació bioquímica clàssica ara hem trobat una nova proteïna que s’uneix al Polycomb de forma específica i que va a l’ADN, i pensem que aquesta proteïna pot estar reclutant al complex.
L’equip també investiga com el grup metil afecta a la regulació gènica. Estan observant quines proteïnes s’uneixen a la histona H3 en funció de si està metilada o no, per després estudiar la funció d’aquestes proteïnes. Finalment, també estudien la convergència de dues vies cel·lulars, la de c-Myc i la cascada de senyalització de l’àcid retinòic, en leucèmia humana.
El grup treballa amb mostres tumorals de l’Hospital del Mar (Francesc Solé) i amb línies cel·lulars, i també fan anàlisis in vivo en peixos zebra, en col·laboració amb l’Hernan López-Schier (CRG), o en ratolins, junt amb el Salvador Aznar (CRG). Tenen altres col·laboracions al PRBB, com ara amb el Thomas Graf i el Roderic Guigó, també al CRG, la Núria López-Bigas de la UPF i l’Antonio García de Herreros i la Sandra Peiró de l’IMIM. Més enllà de l’edifici, també tenen contactes a Copenhaguen, Milà, Brussel·les i Stanford entre d’altres.
“Cells have their own epigenetic memory system”
Luciano Di Croce arrived in Barcelona in 2003, with an ICREA professor contract and the challenge to start his first group. Six years later the research group in epigenetic events in cancer counts with four PhD students, four postdocs, one technician, six nationalities and, currently, five projects.
The group studies how epigenetic alterations arise and how they contribute to leukaemia. “Epigenetics is any alteration in gene expression that is not due to changes in the DNA sequence”, clarifies Di Croce. “It explains why we have different types of cells even thought they all have the same DNA. And it also explains why when you get a scratch on the skin you get new skin cells, and not a piece of liver! It is because the cells have an epigenetic memory system, they know they are skin cells”.
The “classical” epigenetic alteration is DNA methylation, which represses gene expression and which has been known for 20 years to be involved in cancer when deregulated. It was Di Croce’s first focus of research when he arrived in Barcelona. But in the last years a new type of epigenetic mark has taken central stage: histone modifications, and in particular those carried out by the Polycomb complex. “This complex was first identified in Drosophila as a memory system. Then it was found to be a histone modification complex that adds methyl groups to histones”.
Last year the group published in Science the identification of Utx, the first histone demethylase described and which removes the methyl group that Polycomb has added. “This showed for the first time that the Polycomb modification is reversible”, says the Italian. The laboratory is currently characterizing how Utx is regulated, both in normal conditions and in cancer cells.
Another research project of the group is the study of the H2A ubiquitination, another modification that Polycomb does. They have now identified a protein that recognises this ubiquitin mark, displaces Polycomb and re-activates gene expression. “The interesting aspect here is that the same mark, ubiquitin, can be either repressive or activating, depending on which protein binds to it”, emphasizes the head of the group.
The laboratory also studies how Polycomb is recruited to the DNA in the first place. “In Drosophila it’s easy, because there are elements in the DNA to which Polycomb binds. But there are no such sequences in mammals”, says the biologist. “Using a classical biochemistry approach we have now found a new protein that specifically binds to Polycomb and that goes to the DNA, so we think this protein may be recruiting the complex”.
The group also studies how a methyl group affects gene regulation. They are looking at what proteins bind H3 when it is methylated but do not bind it when it is not methylated. Then they will study what function these proteins have. Finally, they also study the convergence of two cellular pathways, the c-Myc and the retinoic acid signalling cascade in human leukemia.
The group works with tumour samples from the Hospital del Mar (Francesc Sole) and with cell lines, and they also do in vivo analysis in zebra fish in collaboration with Hernan López-Schier (CRG) or in mouse models with Salvador Aznar (CRG). Other collaborators within the building include Thomas Graf and Roderic Guigó, also at the CRG, Núria López-Bigas from the UPF, and Antonio Garcia Herreros and Sandra Peiró from the IMIM. Further away, they also have contacts in Copenhagen, Milan, Brussels and Stanford, amongst others.
|
Ajuts i beques
Gestió de sessions
Tornar
