El Consorci Internacional del Genoma del Càncer (ICGC) es va constituir a finals del 2007 amb la idea de seqüenciar, en uns 5 anys, el genoma complert de 25.000 individus que pateixen 50 tipus de càncer diferents. Xavier Estivill, coordinador del programa de gens i malalties del CRG, és un dels investigadors que participen en aquest gran projecte. Acabat d’arribar de la reunió anual de l’ICGC aquest juliol, ens en parla.
Quin és l’objectiu del Consorci Internacional del Genoma del Càncer?
Més que el nombre de genomes seqüenciats, l’objectiu és identificar els mecanismes moleculars implicats en diferents tipus de càncer. Degut a que hi ha una gran heterogeneïtat dins un mateix càncer, per tenir una visió representativa cal seqüenciar unes 500 mostres de cada tipus. Un altre objectiu important del consorci és crear un àmbit de treball cooperatiu per no haver d’inventar-ho tot per a cada tipus de tumor. Per això es comparteixen protocols i s’han desenvolupat estàndards de control de qualitat i d’anàlisi de dades, entre d’altres.
Quin és el procés que seguiu per descobrir les mutacions?
Seqüenciem dues mostres de cada individu, una de teixit sa i una de teixit tumoral. Cada mostra es seqüencia fins a 50 vegades, per estar segurs que tenim tot el genoma ben cobert. Un cop muntada la seqüència es compara la mostra sana amb la tumoral. Esperem trobar unes 30.000 diferències, ja siguin canvis d’un sol nucleòtid o canvis estructurals, com insercions o delecions de trossos d’ADN o repeticions. Però no tots aquests canvis seran causants del càncer. Diem que algunes mutacions són ‘drivers’ (conductores), que són les que han provocat el càncer, mentre que d’altres són ‘passengers’ (passatgeres), perquè acompanyen al càncer, es donen a conseqüència d’aquest. Per esbrinar quines són quines, i quin és el mecanisme molecular específic pel qual cada mutació està implicada en el càncer, caldran molts més estudis funcionals amb cultius o models animals.
Així el projecte va més enllà de la seqüenciació?
Sí, tenir la seqüència del genoma serà de fet la tasca fàcil! Després venen totes les anàlisis, que inclouen no només les comparacions genòmiques, sinó estudis del transcriptoma (quins gens es transcriuen i a quins nivells, quins ARNs no codificants s’expressen o quines variants d’splicing tenen lloc) i de l’epigenoma (estudis de metilació de l’ADN).
Quanta gent forma part del consorci?
A la reunió érem unes 150 persones, però n’hi treballen moltes més. Cada grup que vol ser part del consorci proposa un tipus de càncer i ha d’aportar 20 milions de dòlars. El consorci espanyol, que ens dediquem a estudiar la leucèmia limfàtica crònica, som vuit centres de recerca i universitats. A nivell del PRBB, a més de jo mateix en formen part en Roderic Guigó del CRG i la Núria López-Bigas del GRIB (IMIM-UPF).
Quina és la vostra part en el projecte?
Ara estem en una fase pilot, que acabarà al març del 2010. Estem seqüenciant l’ARN i estudiant les variants estructurals d’unes 50 mostres. D’aquestes, tres s’estan seqüenciant totalment, però ho estan fent al Sanger, a Anglaterra, perquè aquí no tenim prou capacitat. L’any que ve ja tindrem el primer centre de seqüenciació a Espanya, ubicat al Parc Científic de Barcelona (PCB), i farem la seqüenciació global des d’aquí. Per altra banda, la Núria López-Bigas és part del grup de coordinació d’anàlisis del consorci, i ha desenvolupat una eina bioinformàtica, Intogene, que serà molt útil per a integrar tota la informació que s’està generant.
“Sequencing the genomes will be the easy part”
The International Cancer Genome Consortium (ICGC) was created in late 2007 with the aim of sequencing, in 5 years, the complete genome of 25,000 individuals who suffer 50 different types of cancer. Xavier Estivill, coordinator of the genes and disease programme at the CRG, is one of the researchers that participate in this big project. He arrived from the ICGC annual meeting in July to tell us about it.
What is the aim of the International Cancer Genome Consortium?
More than the actual number of sequenced genomes, the aim is to identify the molecular mechanisms involved in different types of cancer. Due to the heterogeneity found within each cancer, it is necessary to sequence about 500 samples of each type in order to have a representative vision. Another important objective is to create a cooperative work environment to avoid the need of reinventing everything for each type of tumour. For this reason the protocols are shared, and quality control and data analysis standards have been developed.
What is the process followed to discover the mutations?
We sequence two samples of each subject, one from healthy tissue and one from the tumour. Each sample is sequenced up to 50 times, to be sure that we have the whole genome well covered. When the sequence has been assembled, we compare the healthy and the tumoral sequences. We expect to find about 30,000 differences, which can vary from changes in a single nucleotide to structural changes, such as insertions, deletions or repetitions of DNA. But not all of these changes will be involved in causing the cancer. We say that some of these mutations are drivers, which are the ones who cause the cancer, while others are passengers, because they accompany the cancer, and exist as a consequence of it. In order to distinguish them, and to know which are the specific mechanisms by which each mutation is involved in the tumour, we will need many more functional studies with cultures or animal models.
So, the project goes further than sequencing itself?
Yes, to have the sequence of the genome will be, in fact, the easiest task! Afterwards come all the analyses, which include not only the genomic comparisons, but also the studies of the transcriptome (which genes are transcribed and at what levels, which non coding RNAs are expressed or what variants of splicing take place) and the epigenome (DNA methylation studies).
How many people form the consortium?
In the last meeting there were about 150 people, but a lot more are working on it. Every group who wants to be part of the consortium proposes a type of cancer and has to contribute with 20 million dollars. The Spanish consortium, in which we study the chronic lymphocytic leukaemia, is formed by 8 research centres and universities. At the PRBB level, Roderic Guigó from CRG, Núria López-Bigas from GRIB (IMIM-UPF) and myself, are part of the consortium.
What is your role in the project?
Now we are at a pilot stage, which will finish in March 2010. We are sequencing the RNA and studying the structural variations of about 50 samples. Out of these, three are being totally sequenced, but they are doing it at the Sanger Institute, in the UK, because we don’thave enough capacity here. Next year we will have the first sequencing centre in Spain, located at the Parc Científic (PCB) and then we will do the global sequencing from here. On the other hand, Núria López-Bigas is part of the analysis coordination group of the consortium, and has developed a bioinformatic tool, Intogene, that will be very useful to integrate all the information that is being generated.
|
Ajuts i beques
Gestió de sessions
Tornar
